Контрацепция

Гормональная контрацепция. Часть II. Механизм действия

Выбрать подходящий конкретной пациентке препарат бывает очень непросто. Простого пути — посмотреть, чего не хватает, и досыпать — не существует, поэтому придется разбираться, чем и куда мы внедряемся, чтобы обеспечить не только эффективную контрацепцию, но и хорошую переносимость.

Даже неудачно подобранная гормональная контрацепция при регулярном применении обеспечит пациентке надежную, почти абсолютную защиту от нежелательной беременности, поэтому индивидуальный подбор ведется ради единственной цели — минимизировать побочные эффекты и получить неконтрацептивные преимущества.

Принцип действия и возможности КОК

Комбинированные оральные контрацептивы называют комбинированными, потому что они содержат два компонента — эстрогенный и гестагенный. Основная задача комбинации — предотвратить овуляцию и обеспечить хороший контроль цикла.

С эстрогенами в составе КОК все просто. Подавляющее большинство КОК содержат один и тот же эстрогенный компонент — ЭЭ (этинилэстрадиол). Он входит в состав контрацептивных таблеток вот уже 50 лет и обеспечивает подавление овуляции. В самом начале эры контрацепции таблетки содержали огромные дозы эстрогенов, которые удалось постепенно снизить и довести до минимальных.

Сегодня мы выделяем три группы КОК в зависимости от содержания ЭЭ:

• высокодозные — содержащие 50 мкг ЭЭ (Нон-Овлон, Овидон, Антеовин);
• среднедозные — содержащие 35 мкг ЭЭ (Диане-35, Силест);
• низкодозные — содержащие 30 мкг ЭЭ (Ярина, Марвелон, Жанин, Фемоден, Белара);
• микронизированные — содержащие 20 мкг ЭЭ и менее (Джес, Мерсилон, Логест).

Высокодозные КОКи ушли в историю и больше не применяются. Среднедозные препараты назначаются по строгим лечебным показаниям или в случаях, когда не удается обеспечить хороший контроль, используя меньшие дозировки эстрогенов.

Микронизированные КОК врачи традиционно рекомендуют юным девушкам. В возрасте 25+ лучше подойдут препараты с 30 мкг ЭЭ.

Не так давно на наш рынок вышло два препарата с эстрогенами, идентичными природным, — Клайра и Зоэли. Клайра содержит эстрадиола валерат, а Зоэли — эстрадиола гемигидрат. Такие препараты значительно снижают риск развития эстрогенных осложнений и побочных эффектов. «Натуральные» эстрогены особенно хороши у старшей возрастной группы пользовательниц.

С гестагенным компонентом сложнее. Гестагены в составе КОК делают вид, что работают прогестероном, только вместо подготовки эндометрия к беременности контролируют его рост и трансформацию. Работают они, соединяясь с рецепторами, с которыми мог бы взаимодействовать прогестерон.

Именно от гестагенного компонета зависит — появятся прыщи или, наоборот, исчезнут, ухудшится настроение или улучшится, исчезнут боли в дни менструации или останутся, уменьшится объем менструальных кровотечений или останется прежним.

Если мы выбираем гестаген с антиандрогенной активностью (ципротерона ацетат в составе Диане-35, дроспиренон в составе Джес, диеногест в составе Жанин), то вправе рассчитывать, что у пациентки улучшится состояние кожи и волос, уйдут прыщи. Если выбираем препарат с антиминералокортикоидным эффектом (дроспиренон в составе Джес и Ярины), то надеемся, что не будет задержки жидкости, а значит, не будут появляться отеки, нагрубать молочные железы, болеть голова и беспокоить ПМС.

Некоторые гестагены, входящие в состав КОК, сохраняют андрогенную активность. С этой проблемой исследователи столкнулись еще в 1970-1980-е годы, когда женщины массово начали жаловаться на появление прыщей, жирность кожи и волос, увеличение массы тела. В мире современной контрацепции не осталось препаратов, в состав которых входят такие «жесткие» вещества. Гестоден и дезогестрел обладают остаточной андрогенной активностью, но в большинстве случаев она не имеет клинического значения.

Существуют специальные таблицы в помощь гинекологам для уточнения эффектов того или иного препарата.

Активность стероидных рецепторов отдельных прогестинов*

Увы, для индивидуального подбора контрацептивной комбинации недостаточно просто держать табличку перед глазами. Не всегда совпадает то, что ученые получили в эксперименте, с тем, что будет происходить в организме конкретной пациентки.

Можно ли подобрать КОК «по внешности»?

Попытки систематизировать методику подбора КОК по фенотипу предпринимались и предпринимаются. Идея звучит очень заманчиво. Грудь большая и пышная — значит, эстрогенов много. Бюстом «пошла в папу» — значит, эстрогенов маловато. Вот, казалось бы, уже и решили, какой препарат назначить.

Выделены различные фенотипы у женщин — с преобладанием эстрогенного, андрогенного или прогестеронового компонента. В зависимости от того, к какому типу принадлежит пациентка, предлагают подбирать стартовую дозировку эстрогенов и оптимальный гестаген.

Возможно, это имеет какой-то смысл ( хотя серьезных доказательных данных такая точка зрения не имеет: все работы проводились на сравнительно небольших группах пациенток). Но гораздо важнее для практического врача — понимать, чтó именно содержит конкретный препарат и зачем это содержимое конкретной пациентке.

Именно поэтому у нас много врачей, предпочитающих назначать одни и те же 2-3 препарата. Они их достаточно изучили, уверены в своих знаниях и накопили приличный опыт собственных наблюдений.

Подбор препарата, исходя из индивидуальных проблем

Беседуя с пациенткой и проводя осмотр, доктор «цепляет» мелкие детали, проблемы, особенности, которые можно устранить, сгладить или нивелировать использованием конкретного препарата.

• Если у пациентки обильные и продолжительные менструации без видимой причины (идиопатические меноррагии), ей прекрасно подойдет Клайра.
• Пациенткам с СПКЯ предложим Ярину или Диане-35 в зависимости от выраженности гиперандрогении.
• Пациенткам с ПМС отлично подойдет Джес.
• Пациенткам с эндометриозом — Жанин.
• Молодым девушкам лучше рекомендовать препараты с минимальным содержанием эстрогенов и формулой, «держащей удар» возможных пропусков и погрешностей.
• Женщинам 35+ предпочтительнее предлагать препараты с эстрогенами, идентичными эндогенным (Клайра и Зоэли).
• Если в глаза бросаются явные признаки эстрогенной недостаточности, можно попробовать стартовать с многофазных препаратов, содержащих разные дозировки гормонов.
• Курящим (и отказавшимся от курения недавно) женщинам моложе 35 лет следует предложить препарат с минимальной дозой эстрогенов.
• Если подробнейшая беседа и осмотр не выявили никаких особенностей, препаратом первого выбора должен быть монофазный КОК с содержанием эстрогена не более 30 мкг/сут. и низкоандрогенным гестагеном.

К сожалению, до начала приема КОК невозможно предсказать, как именно организм женщины будет реагировать на конкретную комбинацию. Не помогают ни фенотипические таблицы, ни глубокое знание биохимии, биофизики и клинической фармакологии, ни дисциплинированно сданная кровь «на все гормоны». Вооружившись знаниями, можно лишь избежать совсем уж грубых ошибок и вовремя их исправить, проанализировав переносимость ранее использовавшихся препаратов. Поэтому реальность такова, что лучше всех подбирает КОКи врач, который знает, какие 15 комбинаций пациентке не подошли.

Важно понять, что речь здесь не идет о недостаточной квалификации вашего гинеколога и, конечно, никто не ставит на вас эксперименты. В любом случае врач старается как можно скорее найти оптимальный вариант контрацепции. И с большой вероятностью его поиск увенчается успехом.

Оксана Богдашевская

Фото thinkstockphotos.com

_____________

Mueck AO, Seeger H, Buhling KJ Gynecol Endocrinol. 2010 г.

Товары по теме: [product](Клайра), [product](Зоэли), [product](Ярина), [product](Джес), [product](Диане-35), [product](Жанин), [product](Марвелон), [product](Фемоден), [product](Белара), [product](Мерсилон), [product](Логест)

Источник

Современная контрацепция: тенденции и развитие. Зоэли – безопасный оральный контрацептив

Читая в Интернете отзывы пациенток о гормональной контрацепции (ГК), чаще всего сталкиваешься с опасениями в отношении эффективности данного вида контрацепции, боязнью возникновения различных побочных эффектов, многих волнует вопрос о дополнительных преимуществах ГК. И так было всегда.

В течение последних 50 лет существования ГК ученые и фармацевтические компании всего мира искали новые формулы «идеальных» синтетических компонентов, определяли их оптимальную композицию, дозировку, форму и режим применения, желая в конечном итоге предложить женщинам препарат, обеспечивающий наилучшую защиту и минимальное количество нежелательных побочных эффектов.

Историю ГК связывают с именами таких ученых, как Л. Хаберланд, Г. Пинкус, Дж. Рок, М. Сангер и некоторые другие, благодаря разработкам которых в 1961 г. компания «Сирле» (Searle) получила лицензию на первую контрацептивную таблетку Эновид (Enovid), содержащую 5 мг норэтинодрела и 75 мкг местранола. С тех пор и до конца 2010 г. мы являемся свидетелями поэтапных изменений в дозировке и составе противозачаточной таблетки, что приводит к существованию набора безопасных и эффективных брендов комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Этот путь сопровождался маленькими и большими переворотами, спорами и определенными волнами страха перед ГК, которые существуют до настоящего времени и связаны чаще с отсутствием научно-обоснованных освещений данной темы средствами массовой информации.

Так, в 1990-е гг. результаты некоторых исследований о риске тромбоэмболических осложнений КОК были в широких масштабах и без каких-либо критических замечаний распространены средствами массовой информации, что привело к волне страха перед противозачаточными таблетками. Многие женщины прервали свою ГК, что привело к повышению частоты незапланированной беременности и, следовательно, абортов [5, 17].

И лишь немногие современные женщины понимают, что имеется очень большая разница между исходными противозачаточными таблетками и существующими в настоящее время формами ГК. Их эволюция происходила путем поиска КОК, вызывающих наименьшее число побочных эффектов. Ей содействовали продвижения в изучении гормональных механизмов и выводы об эндокринных и метаболических эффектах КОК.

Главным источником информирования для пациентки, желающей использовать КОК, является ее гинеколог. «Женщина хочет — это весомый аргумент». Подробное консультирование должно начинаться с выяснения ожиданий и предпочтений пациентки. Большинство мифов о ГК являются результатом непонимания пациенткой определенных механизмов их действия, и итогом этого является отказ от их применения. Основными мифами о современной ГК являются возможность бесплодия, аменореи, прибавки массы тела, появление акне, гирсутизма.

Современные женщины предъявляют следующие требования к ГК: высокая эффективность контрацепции, даже при нарушении режима приема, безопасность («отсутствие химии»), положительные неконтрацептивные эффекты, отсутствие побочных эффектов, удобство применения.

В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке представлен новый монофазный КОК — ZOELY®, который в России зарегистрирован под торговым названием Зоэли® («МСД Фармасьютикалс»). Препарат содержит номегэстрола ацетат (NOMAC) 2,5 мг в сочетании с 17β-эстрадиолом (Е2) 1,5 мг.

В данной статье мы постараемся развеять некоторые мифы о ГК на примере этого препарата, который в настоящее время является наивысшим звеном эволюционного развития КОК.

Отличительная особенность данного препарата состоит в том, что в нем оба компонента максимально приближены к натуральным гормонам, вырабатывающимся в организме женщины. В его состав входят эстроген — 17b-эстрадиол, идентичный по структуре натуральному, и высокоселективный прогестаген — производное прогестерона — номегэстрола ацетат (NOMAC), структура которого схожа с эндогенным прогестероном.

Новый прогестаген позволил осуществить длительные попытки применения в КОК эстрогенного компонента, близкого к натуральному эстрадиолу. Ранее все попытки заменить этинилэстрадиол 17β-эстрадиолом и другими эстрогенами заканчивались неудачей из-за слабого контроля менструального цикла [3, 15].

В отличие от предшественников, Зоэли отличается достаточно длительным периодом полувыведения (46 ч), что обеспечивает высокую надежность контрацепции (даже в случае, если женщина забыла принять таблетку вовремя). Это позволяет пациентке не сомневаться в его эффективности, даже при небольшом нарушении режима приема. В исследовании D. Mansour, C. Verhoeven и соавт. (2001) при сравнении двух КОК в группе с NOMAC/E2 допускался пропуск одной активной таблетки в любое время или двух таблеток между 8 и 17-м днями цикла без необходимости дополнительного использования презервативов; в группе с DRSP/EE допускался пропуск только одной активной таблетки на второй неделе (8-14-й дни цикла), все остальные пропуски активной таблетки требовали дополнительного использования презервативов [9].

Высокая антигонадотропная активность, обеспеченная гестагенным компонентом, выраженное свойство подавлять овуляцию и способность увеличивать вязкость цервикальной слизи обеспечивают эффективность контрацепции.

Весьма важен для пациенток вопрос о сроках возможной беременности после отмены препарата в связи с мифом о возможности бесплодия. В исследовании S. Christin-Maitre, D. Serfary и соавт. (Франция, 2010) было показано восстановление овуляции, толщины эндометрия в пределах первого цикла после окончания приема препарата у 72% пациенток, на что указывал уровень прогестерона > 3 нг/мл, измеренный в 20-й день менструального цикла или позже (второе измерение проводили несколько дней спустя, если уровень прогестерона составлял <3 нг/мл) [6]. Сходные результаты в отношении цервикальной слизи, толщины эндометрия и восстановления овуляции наблюдались в сравнительном исследовании NOMAC/E2 и DRSP/ЭЭ [8]. Предполагается, что у остальных пациенток восстановление овуляции произошло во 2-3-м цикле после окончания приема препарата.

Еще некоторое время назад существовал миф о том, что менструация каждые 28 дней является признаком нормальной женской репродуктивной функции, следствием чего стала имитация 28-дневного менструального цикла, достигаемая путем приема противозачаточных средств в течение 21 дня с последующим интервалом длительностью в 7 дней без приема препарата.

Современные ритм жизни женщин и исследования ученых изменили взгляд на цикличность менструации.

В 1999 г. в Голландии было проведено исследование, в котором женщин опрашивали на предмет их отношения к частоте менструаций и изменениям, которые они хотели бы внести в их характер (более короткие, менее обильные, менее болезненные или вообще отсутствие менструаций). Женщины, предпочитающие ежемесячную менструацию, составили менее трети опрошенных, 9% хотели бы вообще не менструировать [Sulak P. и соавт., 2002].

В отношении нового инновационного КОК, по данным большого рандомизированного исследования, отмечено, что при приеме с целью контрацепции таблеток NOMAC/E2 (n=1591) в течение 13 циклов кровотечения отмены были более короткими, чем при использовании таблеток дроспиренон/EE (3 мг/30 г) (n = 535) (3-4 дня против 4-5 дней соответственно). Коэффициент возникновения промежуточных кровотечений был сходным (около 15%), но при использовании NOMAC/E2 у большего числа женщин не возникали кровотечения отмены (около 10% против 0,5% соответственно), что отражает более выраженный гестагенный эффект NOMAC [2]. По этой причине женщин, принимающих NOMAC/E2, следует информировать о вероятности «невидимых менструаций» перед назначением курса контрацепции, что не является побочным эффектом, а скорее дополнительным преимуществом препарата.

Обеспокоенность повышенным риском тромбоэмболии в связи с содержанием эстрогена в КОК стала причиной постепенного уменьшения дозы этинилэстрадиола с 50 до 30, 20 и даже 15 мкг. Это снижение дозы также сопровождалось уменьшением побочных эффектов, таких как нагрубание молочных желез, тошнота и метеоризм. Но даже с такими малыми дозами гормонов КОК до сих пор обладают протромботическим эффектом.

В двойном слепом рандомизированном исследовании P. Gaussem, M. Alhenc-Gelas (Франция, 2011) при применении Зоэли побочные эффекты в отношении маркеров гемокоагуляции (протромбин 1+2, антитромбин, протеин С, D-димера, плазминоген и ингибитор активатора плазминогена 1 и фибринолиза) регистрировались реже, чем при применении LNG/EE в режиме 21+7. Ни один из препаратов не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов. Полученные данные свидетельствуют о том, что Зоэли может характеризоваться менее выраженным риском венозных тромбозов по сравнению с LNG/EE; для подтверждения этого необходимо проведение дальнейших эпидемиологических исследований [7].

Поэтому необходим тщательный сбор анамнеза, включая наследственность по сердечно-сосудистым и тромбоэмболическим факторам, и учет всех возможных рисков.

Существует еще один миф, что использование КОК может привести к возникновению рака. Существуют определенные доказательства защитного эффекта КОК в отношении рака яичников и эндометрия и, в меньшей степени, — рака толстого кишечника. Противозачаточная таблетка также уменьшает вероятность развития доброкачественных заболеваний молочных желез. Однако до настоящего времени отсутствует однозначная информация о наличии связи между риском возникновения рака молочной железы (РМЖ) и КОК [1].Эта проблема является важной еще и потому, что в настоящее время РМЖ относится к числу наиболее распространенных злокачественных заболеваний у женщин и является основной причиной смерти женского населения. Особый интерес здесь представляет сравнение NOMAC с теми прогестагенами, воздействие которых на развитие РМЖ уже было доказано, такими как медроксипрогестерона ацетат, который применялся в ходе исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» [18], или норэтистерон, использовавшийся в ходе нескольких неэкспериментальных исследований [14]. Мембранный компонент прогестеронового рецептора 1 (PGRMC1) выделяется в большой степени в тканях людей, больных РМЖ, и является прогностическим показателем риска развития прогестеронзависимого рака.

Клетки MCF-7 (клетки первичного РМЖ) были трансфицированы с помощью PGRMC1-экспрессирующей плазмиды и стимулировались эстрадиолом (в концентрации 10-12 и 10-10 М). Кроме этого, к ним последовательно или одновременно были добавлены NOMAC, прогестерон, медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон (каждый в концентрации 10-7 М). Результаты исследований показали, что женщины, у которых в организме есть клетки РМЖ с повышенной активностью PGRMC1, могут быть подвержены его развитию в большей степени в случае прохождения лечения с применением эстрогена в сочетании с некоторыми видами синтетических прогестагенов [13]. В лабораторном исследовании NOMAC не оказывал пролиферативного действия на клетки MCF-7 и больше соответствовал натуральному прогестерону, чем другие гестагены, используемые для ГК и гормональной терапии [12]. NOMAC также способен изменять метаболизм эстрогенов через угнетение сульфатазы, 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и ароматазы как в нормальных, так и в раковых клетках молочной железы, таким образом уменьшая поступление эстрадиола к этим клеткам [16].

Все эти реакции ведут к сокращению эстрогенной активности как в доброкачественных, так и в злокачественных клетках молочной железы. Поскольку присутствие эстрогена в молочной железе считается предусловием для дополнительного пролиферативного эффекта гестагена [16], описанное действие NOMAC может приводить даже к снижению риска. Таким образом, препарат Зоэли, в состав которого входит номегэстрола ацетат (NOMAC) в сочетании с 17β-эстрадиолом (Е2), вероятно, не будет существенно влиять на молочные железы, и мы должны увидеть это в конечных точках клинических исследований.

Важным критерием безопасности КОК является его влияние на метаболические показатели. А. Basdevant и соавт. сообщили, что NOMAC в дозе 5 мг/сут. не оказывает значимого влияния на уровень глюкозы крови натощак или уровень инсулина, а также на уровни общего холестерина, ЛПВП или ЛПНП, фибриногена или плазминогена у женщин после шести циклов применения [4]. Кроме того, NOMAC не оказывает влияния на выработку оксида азота (NO), вазопротективного или антитромботического фактора, либо это влияние минимально [10]. Зоэли оказывает положительное действие E2 на образование NO [19, 20].

Современные КОК могут быть назначены не только с контрацептивной, но и с лечебной или профилактической целью, что связано с механизмом действия препарата и не всегда осознается пациенткой.

Среди дополнительных преимуществ препарата — лечение и профилактика функциональных кист яичников, воспалительных заболеваний тазовых органов, требующих госпитализации, эктопической беременности и железодефицитной анемии. Либо исключительно для лечения следующих симптомов, либо в сочетании с целью контрацепции противозачаточные таблетки могут также назначаться для лечения некоторых гинекологических заболеваний, таких как дисменорея, нерегулярное или чрезмерное кровотечение, акне, гирсутизм и боль, связанная с эндометриозом. Эти положительные эффекты для здоровья не могут быть преувеличены.

Высокая селективность NOMAC, обусловленная принадлежностью к классу производных прогестерона, обеспечивает его целенаправленным воздействием на рецепторы прогестерона, в связи с чем Зоэли лишен эстрогенной, андрогенной, глюкокортикоидной или минералокортикоидной активности. Эффективное подавление овуляции дает возможность препарату занять свою нишу в профилактике гормонально-зависимых заболеваний органов репродуктивной системы, что позволит в конечном итоге сохранить репродуктивное здоровье и повысить качество жизни наших пациенток.

Таким образом, инновационный КОК, содержащий аналоги натурального эстрогена и гестагена (1,5 мг 17β-эстрадиол и 2,5 мг номегэстрола ацетат), является контрацептивом выбора у женщин любого возраста — от менархе до менопаузы, поскольку отвечает всем требованиям, предъявляемым к современным гормональным контрацептивам. Эффективность Зоэли — более 99%, период полувыведения — 46 ч, обеспечивает предсказуемый контроль цикла, короткие и менее обильные кровотечения отмены, удобный непрерывный монофазный режим применения 24/4.

Литература

1. Савельева И.С. Молочные железы и гормональная контрацепция // Гинекология. 2000. № 1. С. 32-51.

2. Agren U.M., Anttila M., Mäenpää-Liukko K. et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate bolism // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2011. Vol. 16. P. 444-457.

3. Astedt B., Jeppsson S., Liedholm P. et al. Clinical trial of a new oral contraceptive pill containing the natural oestrogen 17beta-oestradiol // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1979. Vol. 86. P. 732-736.

4. Basdevant A., Palissier C., Degrelle H. et al. Effects of nomegestrol acetate (5 mg/d) on hormonal, bolic and hemoic parameters in premenopausal women // Contraception. 1991. Vol. 44. P. 599-605.

5. Bloemenkamp K.W., Rosendaal F.R., Helmerhorst F.M. et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 1593-1596.

6. Christin-Maitre S., Serfaty D., Chabbert-Buffet N. et al. Comparison of a 24-day and a 21-day pill regimen for the novel combined oral contraceptive, nomegestrol acetate and 17b-estradiol (NOMAC/E2): a double-blind, randomized study // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26. № 6. P. 1338-1347,

7. Gaussem P., Alhenc-Gelas M. et. al. Haemoic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17β-estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol // Thromb. Haemost. 2011. Vol. 105.

8. Ingrid J.M. Duijkers, Klipping Ch., Grob P. et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol on ovarian in comparison to a monophasic combined oral contraceptive containing drospirenone and ethinylestradiol // Eur. J. Contracept. Reproduct. Health Care. 2010. P. 1-12.

9. Mansour D., Verhoeven C, Sommer W. et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen // Eur. J. Contracept. Reproduct. Health Care. 2011. Early Online. P. 1-14.

10. Mueck A.O., Sitruk-Ware R. Nomegestrol acetate, a novel progestogen for oral contraception // Steroids. 2011. Vol. 76. P. 531-539.

11. Mueck A.O., Ruan X. Benefits and risks during HRT — main safety issue breast cancer // Horm. Mol. Biol. Clin. Invest. 2011. Vol. 5. P.105-116.

12. Ruan X., Neubauer H., Yang Y. et al. Progestogens and membrane-initiated effects on the proliferation of human breast cancer cells // Climacteric. 2012.

13. Ruan X., Schneck H., Schultz S. Nomegestrol acetate sequentially or continuously combined to estradiol did not negatively affect membrane-receptor associated progestogenic effects in human breast cancer cells // Gynecol. Endocrinol. 2012. P.1-4.

14. Seeger H., Mueck A.O. Are the progestins responsible for breast cancer risk during hormone therapy in the postmenopause? Experim. vs. clinical data // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2008. Vol. 109. P. 11-15.

15. Serup J., Bostofte E., Larsen S. et al. Natural oestrogens for oral contraception // Lancet. 1979. Vol. 2. P. 471-472.

16. Shields-Botella J., Chetrite G., Meschi S., Pasqualini J.R. Effect of nomegestrol acetate on estrogen biosynthesis and transformation in MCF-7 and T47- breast cancer cells // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2005. Vol. 93. P.1-13.

17. WHO Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: Results of international multicentre case-control study. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 1575-1582.

18. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefts of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women // JAMA. 2002. Vol. 288. P. 321-333.

19. Zerr-Fouineau M., Chataigneau M., Blot C., Schini-Kerth V.B. Progestins overcome inhibition of platelet aggregation by endothelial cells by down-regulating endothelialNOsynthase via glucocorticoid receptors // FASEB J. 2007. Vol. 21. P. 265-273.

20. Zerr-Fouineau M., Jourdain M., Boesch C. et al. Certain progestins prevent the enhancing effect of 17-estradiol on NO-ted inhibition of platelet aggregation by endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29. P. 586-593.

Источник